文章作者姜璇
37医院的妇瘤诊室里哭了三次了，耿女士的母亲是卵巢癌，两年前过世了。她还有一个姨妈得了乳腺癌。她母亲在过世前抽血查过BRCA1/2基因，发现BRCA2基因有一处突变。因此医生建议她和她同辈的女儿们也去查一下。耿女士的检查结果也是携带者。
耿女士很早就结婚生子了，在得知这一结果后，她每三个月会查一次血CA和妇科超声。但一直在犹豫是否接受预防性子宫双附件切除手术。
就这样纠结徘徊了两年，在上个月中旬，检查结果提示，血CA升高，CT检查发现盆腔肿物，伴大网膜表面弥漫性病灶。面对悲痛欲绝的耿女士，我们只能不断安慰她，既然已经发生了，那么就勇于面对，积极治疗。随后耿女士也平静了下来。那么，妈妈得了卵巢癌，女儿一定也会得吗？
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遗传性卵巢癌占所有卵巢癌的15-25%左右。大多数的遗传性卵巢癌与BRCA1/2基因突变有关。后者将女性的终身卵巢癌患病风险由1.4%升高至15-40%。同时将女性的终身乳腺癌患病风险由12%升高至45-65%。
中国卵巢癌患者BRCA突变研究数据显示，中国卵巢癌患者的BRCA1/2突变率可高达28%，即大约1/4的卵巢癌患者属于遗传性卵巢癌。
同绝大多数遗传性肿瘤一样，遗传性卵巢癌为常染色体显性遗传，但外显率降低和表现度变异的现象非常常见。比如，一级亲属遗传到突变基因的概率是50%，患肿瘤风险常低于50%。一级亲属包括父母，兄弟姐妹，儿女，有50%的遗传风险；二级亲属包括祖父母，祖孙儿女，父母的兄弟姐妹，兄弟姐妹的儿女，25%的遗传风险；三级亲属包括曾祖父母，曾孙，祖父母的兄弟姐妹，父母突变系的兄弟姐妹的儿女，有12.5%的遗传风险。
因此如果您有一位一级亲属为遗传性卵巢癌或者基因检测确诊为BRCA1/2突变携带者，那么您有一半的概率也是BRCA1/2突变携带者，终身患卵巢癌的风险通常低于50%。以此类推。
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那么决定卵巢癌是否发病的因素有哪些呢？通常我们讲，决定肿瘤发病的因素有遗传因素和环境因素（如生活方式，污染和伤害等）。
这里涉及到一个著名的肿瘤遗传学理论，Knudson的二次打击学说，即在遗传性肿瘤中，生殖细胞已经携带有一个等位基因突变，出生后再需另一个体细胞性等位基因突变即可形成肿瘤。因此遗传性肿瘤通常发病较早，而散发性肿瘤，需经两次体细胞性等位基因突变才能形成肿瘤，因此发病较晚。
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明白了上述大致的发病风险之后，我们来探讨一下基因检测问题。究竟哪些人需要做BRCA1/2突变基因检测呢？
○所有的卵巢上皮性癌，输卵管癌，原发性腹膜癌患者；
○发病年龄≤60岁的三阴性乳腺癌患者；
○男性乳腺癌患者；
○一级或二级亲属中存在卵巢上皮性癌/输卵管癌/原发性腹膜癌/发病年龄≤60岁的三阴性乳腺癌/男性乳腺癌；
○三级亲属中有1个乳腺癌和/或卵巢上皮性癌/输卵管癌/原发性腹膜癌，并且父系（或母系）同侧有≥2个亲属患乳腺癌（至少1个发病年龄≤50岁）和/或卵巢上皮性癌/输卵管癌/原发性腹膜癌；
○具有血缘关系的亲属中有BRCA1/2基因突变的携带者；
○乳腺癌患者，符合以下一个或多个条件：发病年龄≤45岁；发病年龄≤50岁，并且近亲中有至少1个任意年龄的乳腺癌或胰腺癌或前列腺癌（Gleason评分≥7分）患者；单个个体≥2个原发性乳腺癌（双侧肿瘤或同时或异时确诊至少2个明确分开的同侧肿瘤），并且首次发病年龄≤50岁；发病年龄不限，并且近亲中至少有2个为任意年龄的乳腺癌或胰腺癌或前列腺癌（Gleason评分≥7分）患者；发病年龄不限，并且近亲中至少1个卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌或诊断年龄≤50岁的乳腺癌患者；发病年龄不限，并且近亲中有1个男性乳腺癌；德裔犹太人血统。
○高级别前列腺癌（Gleason评分≥7分）或胰腺癌患者，发病年龄不限，家族中至少1个卵巢癌（任何年龄确诊）或≤50岁确诊乳腺癌，或2位乳腺癌或胰腺癌或前列腺癌(Gleason评分≥7分）（任何年龄确诊）亲属；
○德裔犹太人血统的胰腺癌患者；
○转移性前列腺癌患者；
○任何肿瘤类型的肿瘤检测中发现BRCA1/2致病突变。
肿瘤遗传咨询门诊医生会进行详细的遗传家系病史采集，询问患病家庭成员的肿瘤病史和手术史等。符合标准时，进一步行相关基因检测。对于仅有家族史的未患病个体，而且患病家庭成员无法进行检测（例如，已故），才考虑首先对未患病个体进行检测，否则都应该首先对患病家庭成员进行检测。根据检测结果，对未患病个人进行针对性的相应位点的检测。如果未患病个体BRCA1/2突变基因检测阳性，这个时候也不要慌张，专业的肿瘤遗传专家会根据个体情况，估算出发病风险，下一步便是诊治和监测了。
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首先携带者个人要做好心理调适，听从医生的指示，密切随诊。根据医生的建议，可以服用降低风险的药物，以及采取降低风险的手术。
观察性研究发现，口服避孕药可降低40-50%的卵巢癌发病风险。推荐BRCA1突变携带者在35-40岁前，BRCA2突变携带者在40-45岁前实行降低风险的卵管-卵巢切除手术。对于要求推迟行降低风险的卵管-卵巢切除手术的女性，可以考虑每6-12个月行阴道超声和血CA的监测。
值得一提的是，对于BRCA1/2突变携带者个体，并不存在很好的监测手段，即不能够及时发现卵巢癌早期病变，也不能通过筛查改善生存。对于高风险的患者可行预防性输卵管-卵巢切除术。
预防性输卵管-卵巢切除手术，可降低85-90%的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的发病风险，且可以降低总死亡率，不过仍有1-4.3%的原发性腹膜癌，4.5-9%的隐性卵巢癌，5-8%的输卵管上皮内癌的风险难以避免。降低风险的输卵管-卵巢切除手术尚可以降低56%的BRCA1基因突变者及43%的BRCA2基因突变者的乳腺癌发病风险。
当然，降低风险的卵管-卵巢切除手术也不是一点风险都没有。除了手术本身的风险，切除卵巢，患者提前进入绝经期，所引发的心理问题，健康问题，生活质量问题等等，都是需要综合考虑的。术后需定期监测骨密度，出现骨质疏松者应给予对症治疗。术后短期应用激素替代，可缓解围绝经期症状、减轻阴道干涩等不适，而且不会增加乳腺癌的发病率。但对BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者应当禁用激素替代。
BRCA1/2基因突变携带者乳腺癌的筛查和预防
NCCN指南推荐，从18岁开始自检；25岁开始每6-12个月行乳腺体检；25-29岁每6-12个月行乳腺体检，每年进行MRI检查（最合适）或乳腺钼靶成像检查；30-75岁，每6-12个月行乳腺体检，每6个月交替应用MRI及乳腺钼靶成像检查；＞75岁，个体化处理。对于未发现已知相关突变基因者，如果终身风险＞20-25%，从家族乳腺癌成员最年轻年龄之前的5-10年开始，每年行乳腺钼靶成像和MRI检查。没有充分数据支持BRCA1突变携带者服用降低风险的药物治疗，对于BRCA2突变携带者，可以考虑他莫昔芬，可以降低50%的雌激素受体阳性乳腺癌风险。降低风险的乳腺切除手术适用于那些愿意接受预防性乳腺切除手术的患者，要根据风险评估结合患者个人意愿进行个体化诊治。
对于已经罹患卵巢上皮性癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，BRCA1/2基因突变检测阳性，并不是一件坏事。有以下几点好处：BRCA1/2基因突变的患者对铂类为主的化疗药物比较敏感，疗效通常优于没有突变的患者。可使用针对BRCA突变的靶向药物，例如各种类型的PARP抑制剂。BRCA1/2基因突变的患者的预后优于没有突变的患者。另外，我们还可对其亲属发生BRCA1/2基因突变和罹患肿瘤的风险的进行预测和适时干预。
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开设专门的妇科肿瘤遗传咨询门诊，开展多学科合作，加强科普宣传和心理疏导，开展交流活动，是我们为这一类携带者群体的健康和癌症风险管理能做出的不懈努力。
作者介绍
姓名：姜璇
工作单位：首都医科医院
科室：妇产科
职称：医学博士
审校：白会敏
整理：刘程、才汗
排版：孟娜
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